Alkoholdehydrogenáza (ADH) je zásadný enzým patriaci do skupiny dehydrogenáz, ktorý hrá kľúčovú úlohu v metabolizme alkoholov. Jeho primárnou funkciou je katalyzovať premenu primárnych a sekundárnych alkoholov na zodpovedajúce aldehydy alebo ketóny. Tento proces je nevyhnutný pre detoxikáciu organizmu od etanolu, ale ADH sa podieľa aj na metabolizme iných alkoholických zlúčenín. Enzýmy zo skupiny alkoholdehydrogenáz obsahujú zinok a boli identifikované nielen u ľudí, ale aj u širokej škály iných organizmov vrátane živočíchov, rastlín, kvasiniek a baktérií. U človeka existuje niekoľko typov alkoholdehydrogenáz, ktoré sú kódované približne siedmimi rôznymi génmi. Tieto enzýmy sa delia do piatich tried, pričom prvá trieda alkoholdehydrogenáz je najznámejšia a najviac skúmaná.
Molekulárne mechanizmy a funkcia ADH
ADH je metaloenzým, ktorý vo svojej ľudskej forme existuje ako dimér obsahujúci ióny Zn²⁺. Patrí do najväčšej skupiny redoxných enzýmov, dehydrogenáz, ktorých je známych približne 300 druhov. Ľudský organizmus disponuje šiestimi typmi ADH, pričom všetky sú diméry zložené z dvoch polypeptidových reťazcov. Zaujímavosťou je, že alkoholdehydrogenáza u žien sa vyznačuje menšou efektivitou v porovnaní s mužmi. Okrem človeka sa ADH nachádza aj v mnohých živočíšnych druhoch, kvasinkách a baktériách. Napríklad u hmyzu, ako sú ovocné mušky, je ADH oveľa menšia ako u človeka a neobsahuje atóm kovu. V kvasinkách a mnohých baktériách hrá ADH dôležitú úlohu pri fermentácii pyruvátu na etanol.
ADH sa lokalizuje predovšetkým v cytoplazme buniek, s najvyššou koncentráciou v pečeni, ale nachádza sa aj v žalúdku a obličkách. Je to nešpecifický enzým, ktorý katalyzuje oxidáciu širokej škály primárnych alkoholov. Jeho reakcia so sekundárnymi a rozvetvenými alkoholmi je však značne obmedzená. Optimálne pH pre oxidáciu etanolu je v rozmedzí 8,6 až 9,0, pričom pri pH vyššom ako 9,0 enzým rýchlo stráca svoju stabilitu. Pre redukciu acetaldehydu, medziproduktu metabolizmu etanolu, je optimálne pH okolo 7,0. Izoelektrický bod ADH pečeňového typu sa nachádza pri pH 5,4.
Hlavnou funkciou ADH v metabolizme etanolu je jeho premena na acetaldehyd. Tento toxický medziprodukt sa následne biotransformuje na kyselinu octovú pomocou enzýmu aldehyddehydrogenázy (ALDH). Kyselina octová je potom ďalej rozkladaná na neškodné molekuly vody a oxidu uhličitého. Afinita metanolu k ADH je mnohonásobne nižšia (približne sedemkrát) ako k etanolu, čo znamená, že v zmesi sa metabolizuje prednostne etanol. Preto sa pri liečbe otravy metanolom ako prvá pomoc podáva intravenózne etanol, ktorý funguje ako antidotum tým, že „vytláča“ oveľa toxickejší metanol z metabolickej dráhy.
Triedy a lokalizácia ADH
Eliminácia etanolu z organizmu prebieha prostredníctvom viacerých enzymatických dráh. ADH existuje vo forme niekoľkých izoenzýmov, ktoré sa delia do tried. Izoenzýmy triedy I ADH sa skladajú z podjednotiek α, β a γ, ktoré sú kódované tromi samostatnými génovými lokusmi ADH-1, ADH-2 a ADH-3. Trieda I sa nachádza predovšetkým v pečeni, ale aj v pľúcach, žalúdku, črevách a obličkách. Trieda II zahŕňa podjednotku π, kódovanú génovým lokusom ADH-4, ktorej prítomnosť bola detegovaná v pečeni. Trieda III obsahuje podjednotku typu χ, lokalizovanú v génovom lokuse ADH-5. ADH triedy III sa vyskytuje vo všetkých tkanivách. Podjednotka μ je charakteristická pre triedu IV ADH, detegovanú v žalúdku a pažeráku. Trieda V ADH tvorí podjednotky neznámeho zloženia a bez názvu a vyskytuje sa v žalúdku a pečeni.
Prítomnosť ADH v mozgu bola preukázaná v cytoplazme a bunkových jadrách, zatiaľ čo v mikrosómoch a mitochondriách nebola detegovaná. Najvyššia aktivita ADH bola zaznamenaná v Purkinjeho bunkách mozočku a v cholinergných a aminestérnych neurónoch mozgového kmeňa. V ľudskom mozgu sa vyskytujú ADH triedy I, III a IV. ADH je zodpovedná za najväčší podiel pečeňového metabolizmu etanolu, pričom pečeň je najdôležitejším orgánom, ktorý podporuje viac ako 90 % konverzie. Cytochróm P450 2E1 (CYP2E1) je aktívny v menšej miere a metabolizuje 3-7 % alkoholu. Cytochróm je vo väčšej miere zapojený pri vysokých koncentráciách etanolu, jeho množstvo sa zvyšuje s chronickou konzumáciou alkoholu a podieľa sa na rozvoji metabolickej tolerancie voči etanolu.
V centrálnej nervovej sústave (CNS) hrá najvýznamnejšiu úlohu pri metabolizme etanolu kataláza. Metabolizuje 60 % alkoholu. CYP450 2E1 má menší význam, aj keď určite väčší ako pri pečeňovom metabolizme, a premieňa približne 20 % etanolu. Zostávajúcich 20 % etanolu je metabolizovaných inými metabolickými dráhami, vrátane ADH. V ústnej dutine sa zdá, že priebeh metabolizmu alkoholu je nezávislý od pečeňového metabolizmu. Štúdie Zimatkina a kolektívu ukázali, že kataláza je hlavným enzýmom oxidujúcim etanol v mozgu, zodpovedným za metabolizmus 60 % etanolu. Imunohistochemické štúdie preukázali, že kataláza oxiduje etanol na acetaldehyd hlavne v aminestérnych neurónoch mozgového kmeňa (tu bola preukázaná najvyššia aktivita mikroperoxizómov). Menej aktivity bolo pozorované v iných štruktúrach mozgu.
Vplyv ADH a metabolitov na zdravie a choroby
Zvýšené hladiny acetaldehydu v periférnej krvi majú silný averzívny účinok. Niektoré génové polymorfizmy bránia rozvoju alkoholovej závislosti. Mutácia génu ALDH v niektorých ľudských populáciách, ktorá kóduje mitochondriálnu ALDH2 (ALDH22), znižuje alebo blokuje aktivitu tohto enzýmu, čo vedie k zvýšeniu hladiny acetaldehydu v krvi počas pitia alkoholu a jasne chráni pred nadmerným užívaním alkoholu. Goedde a kolektív boli prví, ktorí ukázali, že približne 50 % Japoncov a Číňanov nemá aktivitu pečeňovej ALDH2. Ľudia s deficienciou ALDH2 konzumujú menej alkoholu ako ľudia s normálnym izoenzýmom ALDH2. Ľudia s génom ALDH22 môžu po konzumácii alkoholu pociťovať nežiaduce účinky, ako je tachykardia, začervenanie tváre, bolesť hlavy a nevoľnosť - príznaky pravdepodobne priamo spôsobené akumuláciou acetaldehydu v krvi. Skúsenosť s takýmito reakciami prirodzene prispieva k vyhýbaniu sa pitiu alkoholu.
Samotná konzumácia alkoholu má vo všeobecnosti negatívny vplyv na organizmus. Poškodzuje nielen pečeň, ale aj iné tkanivá v organizme. Podľa odborníkov by maximálny denný príjem alkoholu nemal prekročiť jeden alkoholický nápoj denne u žien a dva nápoje u mužov. To predstavuje 1 malé pivo, 1,5 dcl vína alebo 0,4 dcl tvrdého alkoholu.
Absorpcia a metabolizmus etanolu | Metabolická dráha alkoholu
Nadbytok NADH₂ mení redoxný pomer cytoplazmy a pre obnovenie poolu NAD⁺ slúži malát-aspartátový shuttle a glycerol-fosfátový shuttle. Schopnosť organizmu metabolizovať etanol je teda daná schopnosťou hepatocytov aktivovať tieto dva transportné systémy a citrátový cyklus. Nadbytok NADH₂ ovplyvňuje glyceraldehyd-3-fosfát dehydrogenázu a laktátdehydrogenázu s výslednou poruchou zisku energie z glukózy a zvýšením laktátu. Pri zvýšenom pomere NADH₂/NAD⁺ by mala viaznúť oxidácia mastných kyselín, ale v skutočnosti je zvýšená (zvýšenie acetyl-CoA, ktorý nie je metabolizovaný v citrátovom cykle, ale konvertuje na mastné kyseliny) a zvyšuje sa produkcia triglyceridov pečeňou (zníženie NAD⁺ v cytoplazme vedie k redukcii aktivity glycerol-3-fosfát dehydrogenázy so zvýšením koncentrácie glycerol-3-fosfátu a zvýšením triglyceridov). Tieto mechanizmy vedú k steatóze pečene. Ďalšie systémy odbúravania etanolu predstavujú mikrosomálny systém oxidujúci alkohol (MEOS) a kataláza.
Acetaldehyd je metabolit etanolu. V periférii má averzívny účinok, ktorý môže chrániť pred nadmerným užívaním alkoholu a závislosťou. V CNS pôsobí opačne, pretože má posilňujúce vlastnosti, spôsobujúc zvýšenie koncentrácie dopamínu v systéme odmeny. Acetaldehyd v pečeni vzniká primárne v dôsledku pôsobenia ADH. Acetaldehyd v mozgu je spôsobený hlavne katalázou a CYP450 2E1.
ADH a hepatokarcinogenéza
Molekulové mechanizmy hepatokarcinogenézy nie sú doteraz úplne objasnené. Malígna transformácia bunky sa dnes chápe ako komplexná sieť signálov, v ktorej rôzne navzájom pôsobiace mechanizmy vedú nakoniec k abnormálnej proliferácii bunky a jej rezistencii voči signálom apoptózy, ako aj iným signálom pôsobiacim na bunku v normálnom prostredí daného tkaniva, resp. orgánu. Hepatocyty však navyše vykazujú mnohé metabolické funkcie, ktoré sú kontrolované veľkým počtom zúčastnených génov. Predpokladá sa, že tieto gény prechádzajú v priebehu malígnej transformácie hepatálnej bunky oveľa komplexnejšími zmenami, než je to v iných prípadoch vzniku rakoviny.
Cirhóza pečene a chronické, opakujúce sa poškodenie pečene, aké sa vyskytuje pri chronickej hepatitíde rôznej etiológie, sú prítomné vo väčšine prípadov (až 80 %) HCC a predstavujú najvýznamnejší predisponujúci faktor vývoja HCC. Etiológia a charakter ochorenia pečene, ktoré viedlo ku vzniku cirhózy, ako aj pokračujúca aktivita chronického nekroticko-zápalového procesu, významne ovplyvňujú mieru rizika vzniku HCC. Riziko ďalej zvyšujú molekulárne trofické a transformačné signály na bunkovej úrovni, ktoré sú spôsobené prítomnosťou vírusovej infekcie alebo v dôsledku expozície látkam s hepatokarcinogénnym potenciálom. Približne 75 - 80 % prípadov HCC vo svetovom meradle súvisí s chronickou infekciou HCV a HBV.
Hoci makronodulárna cirhóza pečene, ktorá vzniká typickejšie v dôsledku progresie chronickej vírusovej hepatitídy B alebo C, znamená väčšie riziko vzniku HCC, než mikronodulárna cirhóza typická pre alkoholové poškodenie pečene, abúzus alkoholu sám osebe predstavuje významné riziko progresie cirhózy a následného vzniku HCC. Podobne expozícia aflatoxínu, najčastejšie cestou kontaminovanej potravy, predstavuje pomerne častú príčinu vzniku cirhózy v rozvojových krajinách, s vysokým potenciálom následného vzniku HCC. Toto riziko sa ďalej zvyšuje prítomnosťou ďalších spomínaných rizikových faktorov.
Infekcia HCV predstavuje najvýznamnejší rizikový faktor vzniku HCC. Odhaduje sa, že vo svetovom meradle približne 170 miliónov osôb má pozitivitu protilátok anti-HCV v sére. Z nich je asi 127 miliónov chronických nosičov HCV. Markery infekcie HCV sa nachádzajú v 28 - 76 % prípadov HCC v Európe (výskyt sa zvyšuje od severu na juh) a v 80 - 90 % prípadov HCC diagnostikovaných v Japonsku. Spôsob prenosu HCV v rozvinutých krajinách sveta (napr. USA) je spojený s intravenóznym zneužívaním drog a sexuálnym kontaktom - čo predstavuje asi 85 % prípadov. V iných krajinách Ázie a Afriky sa HCV infekcia zisťuje iba v 20 % prípadov HCC, čo pravdepodobne súvisí s vysokým výskytom infekcie HBV v týchto oblastiach.
HCV je RNA vírus, patrí medzi Flaviviridae. Nemá reverznú transkriptázu a neintegruje sa do genómu hostiteľa. Genóm HCV transláciou dáva vznik polyproteínu tvorenému reťazcom z 3 000 aminokyselín. „Core“ proteín HCV je schopný ovplyvniť transkripciu rôznych bunkových génov, vrátane proto-onkogénu c-myc. To by mohlo nasvedčovať jeho účasti v deregulácii normálneho rastu bunky. Navyše, u transgénnej myši exprimujúcej core proteín HCV sa postupne vyvíjajú hepatálne tumory, ktoré majú spočiatku vzhľad adenómov. Ďalším z možných mechanizmov karcinogénneho účinku core proteínu HCV je jeho schopnosť inhibovať rôzne aktivátory apoptózy, vrátane aktivácie Fas a tumor nekrotizujúceho faktoru-α (TNF-α). Hoci presný mechanizmus, ktorým core proteín HCV spôsobuje tieto účinky, doteraz nebol objasnený, je možné, že zahŕňa konštitutívnu aktiváciu signálnej kaskády mitogénmi aktivovanej proteínkinázy/extracelulárnym signálom regulovanej kinázy (MAPK/ERK). Navyše, preukázal sa aj onkogénny potenciál neštrukturálnych proteínov HCV - proteínov NS3 a NS5A.
Infekcia vírusom hepatitídy B (HBV) a ňou spôsobené choroby pečene patria vo svete medzi najčastejšie choroby. Počet chronických nosičov HBV sa odhaduje na 350 miliónov osôb. Infekcia HBV sa v globálnom meradle považuje za najvýznamnejší etiologický faktor. Geografický výskyt HBV infekcie tesne odráža výskyt HCC. Prevalencia chronickej infekcie HBV presahuje v niektorých regiónoch Ázie, Afriky a Západného Pacifiku 8 % nosičov vírusu z celkovej populácie. V Západnej Európe, Severnej Amerike a Austrálii sú hodnoty prevalencie zvyčajne menšie ako 2 %. Významná kohortová štúdia na Taiwane, ktorá zahŕňala viac než 22 000 HBsAg pozitívnych mužov, ukázala, že chronická infekcia HBV predchádza vzniku HCC a že relatívne riziko jeho vývoja je u chronických nosičov HBV približne 100-násobne zvýšené. Cirhóza pečene ako následok chronickej infekcie HBV je u týchto pacientov hlavným predisponujúcim faktorom vývoja HCC.
HBV je jednovláknový DNA vírus z rodiny hepadnavírusov. Je schopný integrovať sa do genómu hostiteľa. Integrácia HBV DNA môže aktivovať bunkové proto-onkogény alebo suprimovať gény, ktoré regulujú rast bunky. X gén HBV kóduje vírusovú bielkovinu, ktorá hrá ústrednú úlohu pri infekcii HBV, ako aj v samotnej hepatokarcinogenéze. U transgénnych myší, ktoré exprimujú gén HBV X vrátane jemu prislúchajúcich regulačných elementov, dochádza k vzniku HCC, pričom proces začína multifokálne. Najskôr sa objavia oblasti patologicky zmenených hepatocytov, nasleduje vznik benígnych adenómov, ktoré neskôr progredujú do malígneho karcinómu. X proteín HBV je transkripčným faktorom, ktorý je schopný meniť expresiu mnohých bunkových génov, vrátane podskupiny onkogénov, akými sú gény c-myc a c-myb, a tiež aj tumor suprimujúcich génov APC, p53, p21waf1/cip1 a WT1. Navyše, X proteín HBV má schopnosť sekvestrovať tumor suprimujúci gén p53 in vitro a môže blokovať p53 sprostredkovanú apoptózu buniek in vivo. To môže spolupôsobiť pri vzniku pre-neoplastických a neoplastických hepatocytov. Chronická infekcia HBV sa považuje za hlavný príčinný faktor asi v 80 % prípadov HCC, ktoré sa vo svetovom meradle diagnostikujú. Pritom iba menšia časť chronických nosičov HBV dostane počas svojho života HCC. Táto skutočnosť poukazuje na účasť rôznych spolupôsobiacich faktorov pri vzniku HCC.
Z viacerých štúdií vyplýva, že takýmito kofaktormi sú súčasná expozícia aflatoxínu, rasa, mužské pohlavie, zamestnanie v niektorých povolaniach (najmä vplyv škodlivín v pracovnom prostredí v priemysle) - a fajčenie. Aflatoxíny sú mykotoxíny produkované plesňami Aspergillus flavus a Aspergillus parasiticus. Patria medzi najpotentnejšie prírodné karcinogény. Človek môže byť exponovaný aflatoxínu, ktorý plesne vyprodukujú v kontaminovanej potrave. Na to, aby aflatoxín (AFB1) mohol narušiť DNA v hepatocytoch, musí sa prostredníctvom monoxigenázového enzýmového systému spojeného s cytochrómom P450 premeniť na exo-8,9-epoxid. Po tejto premene AFB1-8,9-epoxid reaguje s nukleotidmi hepatocytárnej DNA, pričom sa vytvára celý rad molekulových adduktov. Tieto DNA addukty alebo sekundárne poškodenia DNA, ktoré na ne nadväzujú, napokon vedú k zmenám, ktoré posúvajú hepatocyt smerom k malígnej transformácii. Počet a spektrum DNA adduktov a mutácií, ktoré týmto spôsobom vznikajú, je veľmi veľký. Zistilo sa však, že najčastejšou mutáciou je transverzia GC→TA. Je známe, že mutácie génu p53 (tumor supresorového génu) sa rôzne často vyskytujú v rôznych typoch rakoviny vrátane HCC. Najčastejšia zmena génu p53 v prípade HCC je práve GC→TA transverzia (identická s bodovou mutáciou indukovanou aflatoxínom). Špecifickejšie, podarilo sa identifikovať „horúci bod“ pre mutácie génu p53, v ktorom je GC→TA transverzia zvlášť častá - ide o tretiu pozíciu kodónu 249 génu p53 (jej výsledkom je zámena Arg→Ser v proteíne p53).
Hoci expozícia aflatoxínu sama osebe predstavuje závažný rizikový faktor vzniku HCC, v regiónoch, kde je táto expozícia častá, sa vyskytuje často aj infekcia HBV. O súvise medzi chronickým abúzom alkoholu a vznikom chronického poškodenia pečene sa ani dnes nepochybuje. Napriek narastajúcemu objemu poznatkov o alkoholovom poškodení pečene, nie sú doteraz úplne zrejmé špecifické mechanizmy bunkového poškodenia vyvolaného alkoholom, vedúce k malígnej transformácii hepatocytov. V závislosti od množstva konzumovaného alkoholu a dĺžky trvania abúzu, ako aj od celého radu vnútorných faktorov organizmu, výsledné poškodenie predstavuje kontinuálne spektrum počnúc jednoduchou steatózou až po akútnu alkoholovú hepatitídu. Vzťah medzi abúzom alkoholu a vznikom HCC však nie je celkom priamočiary. Epidemiologické štúdie napríklad ukazujú, že riziko vzniku HCC je vyššie u osôb - bývalých alkoholikov, ktorí s abúzom prestali, než u tých, ktorí v abúze alkoholu pokračujú. Toto paradoxné pozorovanie možno vysvetliť tak, že pacienti, ktorí s abúzom skončili, majú už prítomné chronické poškodenie pečene, ktoré môže ďalej progredovať až do cirhózy a HCC. Naproti tomu pacienti, ktorí pokračujú v pití, zomierajú na iné komplikácie etanolového abúzu skôr, než sa u nich vyvinie HCC.
V poslednom desaťročí sa čoraz častejšie pripomína význam nealkoholovej steatohepatitídy (NASH) ako rizikového faktora vzniku HCC, zvlášť v súvislosti so súčasnou „epidémiou obezity“ a s ňou spojeným zvýšeným výskytom metabolického syndrómu - a to najmä v hospodársky rozvinutých krajinách. NASH sa považuje za jednu z orgánových manifestácií uvedeného syndrómu so zvýšeným rizikom vývoja cirhózy pečene a neskôr i HCC.
V súčasnosti nie je možné vytýčiť jednu jednotnú molekulárno-biologickú cestu malígnej transformácie hepatocytu, výsledky doterajších výskumov poukazujú skôr na uplatnenie viacerých takýchto ciest alebo mechanizmov. Viaceré molekulové zmeny sa však vyskytujú veľmi často v cirhotickom pečeňovom tkanive a v malých tumoroch - a mohli by predstavovať obraz včasných štádií hepatokarcinogenézy. Dnes sa zdá zrejmé, že ide o proces prebiehajúci vo viacerých krokoch. Tento vedie k progresívnej strate diferenciácie bunky, k strate normálnej bunkovej adhezivity, k degradácii intercelulárnej väzivovej matrix a k súčasnej aktivácii mechanizmov prežitia bunky a mechanizmov podporujúcich bunkový rast. Vznik HCC spôsobený niektorým z vyššie naznačených mechanizmov zvyčajne sleduje viac-menej rovnaký reťazec udalostí: na počiatku sú nekroticko-zápalové zmeny parenchýmu pečene alebo žlčových ciest; obraz hepatitídy (nebiliárnej, biliárnej alebo zmiešanej); vznik a progresia fibrózy (jej nárast zodpovedá definovaným štádiám príslušnej choroby pečene), prechod do cirhózy a jej progresia (pokračujúce nekro-inflamačné, reparatívne a pseudo-regeneratívne zmeny), vznik hepatocelulárneho adenómu a následne HCC.
V roku 1986 sa po prvý raz upozornilo na skutočnosť, že HCC sa vyvinul v tkanive adenomatóznych hyperplastických nodulov v teréne chronickej hepatitídy alebo cirhózy. Od toho času vieme, že takéto dysplastické noduly malignizujú približne u polovice pacientov a možno ich považovať za prekurzor malígnej transformácie. Včasné histologické zmeny v týchto noduloch, ktoré časovo predchádzajú malígnu transformáciu, zahŕňajú zvýšenie celularity. Včasné štádiá HCC predstavujú dobre diferencovaný tumor, ktorý sa postupne mení na stále menej diferencovaný HCC. Prejavuje sa to znížením počtu portobiliárnych priestorov a zvýšením cievneho zásobenia (počtu arteriol vnútri) tumoru. S ďalším rastom tumoru malígne bunky prenikajú do susediacich portobiliárnych priestorov a fibróznej strómy cirhotickej pečene. V tomto štádiu sa zvyšuje množstvo matrixovej metaloproteinázy-1 (MMP1).
Doterajšie štúdium HCC v súvislosti s troma hlavnými etiologickými faktormi jeho vzniku, t.j. infekcie vírusmi HBV a HCV, a abúzus etanolu poukazuje na spoločné molekulárne a genetické zmeny s účasťou, resp. zmenami mechanizmov regulovaných génmi Rb1, p53 a Wnt. V typickom prípade majú HCC asociované s chronickým abúzom alkoholu častejšie zmeny spojené s génmi Rb1 a p53, než tumory vznikajúce v súvislosti s infekciou HCV. Najčastejšími pozorovanými zmenami boli metylácia p16INK4A, strata expresie Rb1 metyláciou jeho promotéra, a tiež amplifikácia cyklínu D1. Analýza HCC z ľudských a zvieracích modelov ukázala zvýšenie aktivity (up-regulation) mechanizmov MAPK a génov asociovaných s aktiváciou bunkového cyklu. Navyše, potlačené (down-regulated) gény zväčša kódujú génové produkty, ktoré sú relatívne špecifické pre hepatocyt, vrátane niektorých detoxikačných enzýmov. Za fyziologických okolností p16INK4A inhibuje cyklín dependentné kinázy (cdk) 4 a 6, ktoré blokujú progresiu bunky.
Alkoholová intolerancia najčastejšie spočíva v mutácii v géne ALDH2. Tento gén zabezpečuje tvorbu enzýmu, ktorý je dôležitý pre odstraňovanie alkoholu z tela. V prvom kroku je alkohol premenený na toxickú zlúčeninu acetaldehyd. Ak v tele chýba enzým, ktorý zabezpečuje túto premenu, hromadí sa toxický acetaldehyd, čo môže mať závažné dôsledky na zdravie. Preto sa ľuďom s takouto mutáciou odporúča vyhýbať sa alkoholu úplne. V našich končinách sa takáto mutácia vyskytuje pomerne zriedkavo. Z našej databázy vyplýva, že je to pri asi 0,2 %, teda 2 z 1000 ľudí. Acetaldehyd sa bežne tvorí rozpadom etanolu a práve on je asociovaný s príznakmi tzv. syndrómu akútnej alkoholovej intolerancie.
Po konzumácii alkoholu sa hladiny acetaldehydu zvyšujú nielen v krvi, ale aj v slinách, najmä u ľudí s ALDH2 polymorfizmom. Acetaldehyd interaguje s DNA, spôsobuje jej mutácie a rozvoj rakoviny. Karcinóm dlaždicových buniek pažeráka je najčastejšie zhubné ochorenie u žien a mužov v západnej Keni. Zvlášť zaujímavé je rozšírené výskyt tohto karcinómu u mladých ľudí (do 30 rokov), napriek nízkej prevalencii klasických rizikových faktorov, ako je nadmerná konzumácia alkoholu a fajčenie. V Afrike je hlavnou dennou stravou fermentovaná potrava. Pitie fermentovaného mlieka je starou tradíciou Keňanov, ktorí tento produkt konzumujú niekoľkokrát denne. Acetaldehyd je jedným z najdôležitejších chuťových faktorov v mliečnych výrobkoch, najmä v jogurte.
Kvasinky a mliečne baktérie sú dominantné mikroorganizmy vo fermentovanom mlieku. Interakcia mikrobiálnej flóry ovplyvňuje vlastnosti fermentovaného mlieka, ako je konzistencia a chuť. Mikroorganizmy v ústnej dutine sú schopné produkovať významné množstvá acetaldehydu aj z veľmi malých (0,01-0,02 M) množstiev etanolu prítomných v slinách po konzumácii alkoholu. Tvorba acetaldehydu v ústach sa zvyšuje so zvyšujúcou sa koncentráciou etanolu.
Rozšírený a rastúci zvyk konzumácie alkoholu je jedným z hlavných faktorov ovplyvňujúcich riziko vzniku kolorektálneho karcinómu. Tvorba toxického acetaldehydu a koexistujúce faktory ako zlá strava, t.j. nízke hladiny kyseliny listovej a vlákniny, a poruchy cirkadiánnych rytmov výrazne zvyšujú riziko vzniku rakoviny.
tags: #alkohol #dehydrogenaza #promotor